Как системная биология раскрывает тайны мозга

Исследовать головной мозг очень тяжело, ведь этот орган невероятно сложен. Кора головного мозга делится на 180 участков [1] (рис. 1), которые состоят из нейронов с аналогичной структурой, функциями и связями, а всего человеческий мозг содержит около 84,6 миллиардов глиальных клеток, 86 миллиардов нейронов [2] и примерно 1015 синапсов, соединяющих нейроны друг с другом [3].

Это настолько умопомрачительно сложная сеть, что полное описание структуры всех связей в мозге человека — коннектóм — до сих пор недоступно. Еще бы: ведь даже небольшой набор данных (микроконнектом) с полным разрешением занимает 12 терабайт [4]!

Однако изучать мозг критически важно, причем не только потому, что это интереснейший биологический объект. У фундаментальных исследований мозга есть важное практическое значение. Только досконально разобравшись, как работает мозг, мы научимся лечить заболевания головного мозга человека.

Например, изучение нейронных основ амблиопии [5] — расстройства зрения у детей, при котором в мозг поступают искаженные сигналы, из-за чего зрительная кора головного мозга неправильно воспринимает сигналы от глаз, — уже помогло разобраться с происхождением болезни и выявить ранние чувствительные периоды, в течение которых ребенку проще всего помочь.

Сегодня в мире действует несколько международных проектов, посвященных фундаментальным исследованиям мозга. Например, в 2013 году сотрудники Национальных институтов здравоохранения (NIH) США запустили инициативу BRAIN, нацеленную на всестороннее изучение мозга на нескольких уровнях. При Институте нейровизуализации и информатики им. Марка и Мэри Стивенс (USC) действует Human Connectome Project, задача которого — построить карту нейронных сетей в человеческом мозге (то есть коннектом), которая выявит анатомические и функциональные связи в здоровом мозге человека и предоставит совокупность данных, необходимых для исследования причин заболеваний мозга. Например, дислексии, расстройств аутистического спектра, болезни Альцгеймера и шизофрении.

И это далеко не всё. Например, специалисты из Института исследования мозга Аллена под руководством Аллана Джонса составили транскриптомный атлас человеческого мозга. Он уже позволил расширить наши знания о функциях отдельных зон мозга, лучше понять причины заболеваний центральной нервной системы, а в будущем поможет разобраться с функциями малоизученных генов мозга, экспрессия которых была обнаружена при составлении атласа. Подробнее прочитать об этом можно в статье «AllenBrainAtlas: транскриптом мозга» [6].

В Европе действует проект HumanBrainProject (HBP), включающий 121 научный институт из 20 стран. Его ключевая задача — моделирование головного мозга человека. HBP вырос из предыдущего крупного исследования — Blue Brain Project, — авторам которого удалось смоделировать нейронную колонку коры больших полушарий мозга крысы. Прочитать об этом подробнее можно в статьях «Blue Brain Project: как все связано?» [7] и «Bluebrainproject: связи и хаос» [8].

Аналогичные проекты существуют и в Азии. В Японии с 1997 года работает RIKEN Brain ScienceInstitute (BSI), организованный по четырем основным направлениям исследований: разум и интеллект, функции нейронных цепей, механизмы заболеваний и развитие передовых технологий. А в 2010 году китайское Министерство науки и технологий (MOST) профинансировало проект Brainnetome — один из 50 крупных китайских проектов, сотрудники которого совместно с учеными из США занимаются визуализацией и вычислительным анализом того, как функционируют нормальные и поврежденные нейронные сети.

В нашей стране глобального проекта по исследованию мозга пока нет, а в уже существующих международных проектах Россия не участвует. В 2019 году президент Российской академии наук Александр Сергеев призвал запустить общенациональный проект по исследованию мозга, но он пока не стартовал. Тем не менее в нашей стране много научных центров, сотрудники которых очень активно занимаются исследованиями мозга — в том числе с международным сотрудничеством.

Будущее нейробиологии

Нейробиология — одно из самых быстро развивающихся направлений биологии. И это неудивительно, ведь о работе мозга мы еще знаем очень мало. До сих пор много неясного в области поведенческой биологии (как мозг управляет поведением).

Много загадок в клеточной нейробиологии, которая исследует нейроны и глиальные клетки мозга, и в молекулярной нейробиологии, предмет изучения которой — роль отдельных молекул в нервной системе. Екатерина Храмеева: что еще предстоит узнать о работе мозга?

Мозг можно изучать еще очень и очень долго. Например, из-за методических сложностей при работе с образцами мозга упаковка ДНК в мозге исследована плохо. Есть буквально пара статей про здоровый мозг, а про изменения упаковки ДНК при когнитивных расстройствах почти ничего не известно.

При этом кажется, что такие изменения должны быть: экспрессия генов ведь меняется, и сильно, а она напрямую связана с особенностями упаковки. Может быть, есть какой-то общий механизм регуляции работы генов, который «ломается» при заболеваниях мозга… Найти его будет непросто, но, если удастся, это будет большой прорыв.

Другое перспективное направление, которым мы занимаемся в Сколтехе, — липидомика [49], [50]. Мозг человека состоит из липидов больше, чем наполовину, и они принимают участие во всех процессах в мозге. При этом липидный состав мозга изучен довольно плохо, опять же из-за методических сложностей. Поэтому есть где развернуться. Мало что изучено и конкуренции мало, так как в мире немногие лаборатории занимаются липидомикой.

Кстати, сложности с ней возникают не столько в экспериментальной части, сколько в анализе данных: надо точно идентифицировать липиды, убрать технические эффекты, шум из данных. А готового софта для обработки липидных данных мало, и он работает не идеально. Приходится многое разрабатывать самим.

Только когда эти разделы наук о мозге накопят достаточно данных, наступит эра клинической нейробиологии — науки, которая изучает расстройства нервной системы. Возможно, лет через пятьдесят человечество настолько серьезно продвинется в изучении мозга, что мы наконец-то получим возможность эффективно лечить — а может быть, даже предотвращать — заболевания головного мозга.

Это действительно возможно, в том числе благодаря работам стипендиатов, появлению на свет которых помогли сотрудники ФМИ и Сколтеха, создавшие стипендию по системной биологии (см. врезку). Ведь компания ФМИ уже очень давно занимается не только исследованием табачных продуктов.

Это и создание искусственных органов на чипе для научных исследований, и фундаментальные исследования по изучению вторичных метаболитов табака, и даже разработка вакцины от коронавируса. Подробнее о том, чем занимаются в ФМИ, можно прочитать в первой статье цикла «Стипендия по системной биологии: инициатива, которая вдохновляет» [51].

Дмитрий Улупов: история появления стипендиальной программы по системной биологии ФМИ

Дмитрий Улупов, управляющий по научно-исследовательским вопросам у российских аффилированных лиц компании «Филип Моррис Интернэшнл» (регион Восточная Европа)

В ФМИ мы уже много лет используем самые передовые научные методы и подходы для исследования свойств наших бездымных продуктов, в том числе — системную биологию и биоинформатику, и мы с коллегами обсуждали идеи, как компания может помочь развивать эту научную область в России.

В 2013 году на одной из презентаций фонда «Сколково» я узнал от Алексея Пономарева, вице-президента Сколтеха по связям с промышленностью, что в Сколтехе создается научно-образовательный центр системной биологии и биоинформатики. Двумя годами позже я познакомился с Константином Севериновым, директором ЦНИО системной биомедицины и биоинформатики, — он был очень удивлен при первой встрече, что наша компания в принципе занимается исследованиями в области системной биологии. В ходе общения родилась идея стипендиального проекта по поддержке молодых российских ученых, в котором мы участвуем как грантодатель, а Сколтех обеспечивает операционную поддержку и научную экспертизу заявок стипендиатов.

Все проекты стипендиатов настолько разнообразны и интересны, что трудно выделить «самый любимый». Некоторые имеют очевидное прикладное значение, другие ориентированы на фундаментальную науку и разработку новых исследовательских методик. Я надеюсь, что все стипендиаты будут успешны в научной деятельности — кто знает, может, среди них уже есть будущий Нобелевский лауреат.

Стипендия ФМИ по системной биологии с каждым годом играет все более важную роль, причем не только в российской, но и в мировой науке.

«Первые стипендии были вручены весной 2016 года, уже почти 5 лет назад, — рассказывает Дмитрий Улупов. — Сегодня я вижу, что программа продолжает устойчиво работать, вызывает интерес в научном сообществе биологов и биоинформатиков, а главное — реально помогает молодым талантливым ученым реализовывать научные проекты в России».

По окончании трехлетней стипендии стипендиаты подготавливают финальную презентацию научных проектов. В 2018 и 2019 годах ее проводили как выездной симпозиум в Научно-исследовательском центре ФМИ в Невшателе (Швейцария), чтобы стипендиаты могли своими глазами увидеть, как ФМИ работает в области системной биологии, какое оборудование и методы использует, познакомиться с результатами наиболее актуальных исследований.

«С прошлого года из-за пандемии “живые” встречи, не говоря уже о зарубежных поездках, практически невозможны, поэтому симпозиум пришлось проводить в виртуальном формате, через Zoom, — рассказывает Дмитрий Улупов. — Тем не менее всем стипендиатам удалось представить результаты своих проектов и обсудить их с учеными Сколтеха и ФМИ, а мои швейцарские коллеги презентовали результаты краудсорсингового исследования микробиоты кишечника человека. Все это прошло в очень дружеской атмосфере».